生物医药领域“黑马”公司ASCTx：创始人姜儒鸿从科学家到企业家，基因治疗领域的逐梦者

生物医药领域“黑马”公司ASCTx：创始人姜儒鸿从科学家到企业家，基因治疗领域的逐梦者

（作者：《硅谷时报》主编于丽娜）

前言：2021年7月7日，来自美国硅谷的ASC Therapeutics Inc (ASCTx)公司自主研发的基因治疗药物ASC-618通过FDA IND审批，本次成功申请，不仅使ASC Therapeutics成为在基因治疗领域首家向FDA提交IND申请的华人创办的公司，还是对以华人领导的突破性基因治疗（+基因编辑治疗）平台技术和CMC系统的第一个验证的里程碑事件。本月《硅谷时报》主编于丽娜与身在上海的公司创始人，董事长，总裁及首席执行官姜儒鸿博士进行了独家采访。

ASC Therapeutics目前是首家拥有全球及中国独家专利授权的基因编辑治疗、基因治疗及细胞治疗技术的高科技公司，拥有独特的异体细胞治疗及革命性的第二代基因疗法，包括先进的基因组编辑平台——TARGATT™, TARGATT™-Alt和CRISPR（多项技术）以治疗疑难罕见病。并且公司在美国和中国均有战略部署。本次该公司向美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration，FDA)申请新药临床试验（InvestigationalNew Drug Application，IND）审批基因治疗药物ASC-618，这件事对于姜儒鸿和他的公司来说都是意义重大的。

抓住基因编辑治疗领域的风口

ASCTx是从2013年就开始进入基因编辑领域，发展技术平台。2014年和2016年《自然》（Nature，世界上最早的科学期刊之一，也是全世界最权威及最有名望的学术期刊之一）曾经对公司的这项技术发展进行过报道。在那个时期，公司就前前后后做了相关的3000多个项目的服务。彼时，在基因编辑这个还没有完全成熟的领域，姜儒鸿面临着巨大的挑点：一方面，公司已经有了好的开端，并积累了相对丰富的经验，用他的话就是：“公司已经可以自给自足，求稳生存是没有问题”；另一方面，要想在这一领域向前继续推进，前面的路是坎坷的、甚至是漫长的——面临着向FDA申请、审批，还要牵扯到CMC系统（FDA对于化学、生产与控制（CMC））CMC信息包括制剂的物理和化学特性、生产商名称和地址、成分与组分、生产与包装、主生产记录、质量标准、稳定性、批准后承诺等等信息。一旦CMC信息出现不符合标准的情况，临床审评部门将正式作出不予立卷的决定。 “可能是我身上那些不服输的劲儿，所以我选择继续向前探索。” 姜儒鸿说：“我们公司建立了两套技术平台，一个是基因治疗技术平台，一个是基因编辑技术平台，这个技术平台上包括生产系统和指控系统，进行后期申报的一套系统。大家在谈基因治疗平台的时候，有时候可能有个误解，可能感觉这是一个研发平台，但实际上基因治疗的产品和我们当下的大分子药物、小分子的药物有着根本的区别。

这区别就是原子质量单位Dalton（道尔顿，药物的计量基数）的不同。小分子药只是几百个道尔顿，而大分子的重组蛋白药，比如生长素、胰岛素，是几千到一万多道尔顿，而基因治疗产品它是巨大的，几十万至上百万。”他还用制药和交通工作做类比，举了一个非常生动的例子：大、小分子制药像制造汽车和飞机或者是战斗机，而基因治疗产品是相当于在做一个 Space station（空间站），或者是有的人形容它是做一个潜水艇，它的部件多而复杂，所以每一个部件都有严格的质量控制系统，而且这些质量控制系统可能是不同的。由此可见，目前这类药物的研发与生产是有多难。“

ASC Therapeutics基因编辑技术（图/官网）

 姜儒鸿说：“由于一些历史的原因，基因治疗产品从2016年开始才重新又引起了工业界的关注，以及药监局、资本界的关注。而目前，在市场上基因治疗产品也仅仅只有诺华制药的Kymriah（难治性儿童B淋巴细胞白血病）吉利德的Yescarta（难治性大B细胞淋巴瘤），还有Spark 出品的与视网膜营养不良相关的Luxturna，这些三、四种成药。所以在整个领域中大家都还在摸索中研发、制造。” 尽管如此，姜儒鸿还是在很早就抓住了基因编辑治疗领域的风口，ASCTx公司以其独特的干细胞和精准基因修饰技术确立了其在干细胞、精准基因编辑和干细胞及基因治疗领域的国际领先地位。自2008年成立以来，公司持续保持着年增长率100%以上的优秀业绩，几家国际著名生物创投机构投入7500万美元。2014年4月和2016年9月两度被《自然生物技术》（NatureBiotechnology）评为“引领精准基因编辑应用技术的全球前十名公司”。

聚核心“天团”筑成就之梦

姜儒鸿1986年毕业于复旦大学生物系，1991年获北京农业大学硕士学位（现为中国农业大学），1997年在美国俄克拉荷马州立大学获博士学位。毕业后进入德州贝勒医学院继续深造，在著名的Douglas Burrin博士组中作博士后。期间共发表学术论文40余篇，涵盖人类遗传学、药物基因组学及动物疾病模型等多个领域。除此之外，他还曾在多家美国生物技术和生物医药公司担任技术和管理要职。由他领导的课题组曾开发出全美市场最早的个性化药物诊断测试技术FamilionTM，该技术2007年市场利润超过1200万美元。在创建ASCTx公司之前，他曾任美国MicuRx医药有限公司中国区总经理，全权负责其在中国的业务。可以说，这些经历使他在对于个性化药物、再生医学和全球健康产业等课题都有了更深入的研究。 而2007年的一次偶然的饭局，对姜儒鸿产生了巨大的影响，也让他真正开启的创业之路。那年的11月20日，权威学术期刊《细胞》和《科学》杂志几乎同时提前发布了来自日本和美国两个团队的研究成果。来自京都大学的山中伸弥（Shinya  Yamanaka）团队和威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森（James  Thomson）/俞君英团队，通过插入四个特定基因，第一次成功地将普普通通的人体皮肤细胞，直接改造为功能与胚胎干细胞类似的“诱导多能干细胞(iPS)”。这一进展的意义，或许可以说是颠覆性的。正如《科学》杂志所言，这标志着人类已经通过倒转（turn  back）细胞分化的“时间之钟”，从而非常接近于彻底揭开发生在卵母细胞中的秘密。

这一事件，引起了行业的巨大关注，也包括当年年仅42岁的姜儒鸿，彼时他任职美国MicuRx医药有限公司中国区总经理，经常往返美中之间。偶然的机会和斯坦福的两位教授约饭一起聊聊交换美中两边医疗的发展，就谈到了这个事件。三个人越聊越兴奋，都认为这是一个非常棒的技术！原来的胚胎干细胞是要在两个胚胎中产生，这就产生了一些伦理学问题，而这个技术不仅可以避免了伦理学的问题，还可以应用到人类的细胞上。一顿饭的功夫三个人就达成了共识要一起做事。 但光有共识是不行的，需要解决的还有技术问题，就是基因的推动技术（motivation technology）。于是姜儒鸿找到当时在斯坦福癌症中心任副主任，也是转基因研究中心主任的复旦大学同班同学陈燕如博士以及斯坦福病理系的系主任Michael Cleary教授（后来这两位成了姜儒鸿的合伙人），在他们的推荐下又找到了一个正在做基因推动技术的实验室，解决了技术方面的问题。就这样，“ideas cheap，executionas key team win”（”想法容易，但执行力才是团队获胜的关键”）姜儒鸿在很短的时间内找到了志同道合的人、技术团队。他向时任公司提了辞职，于2008年5月8日，正式成立了AppliedStemCell (ASC)。并以ASC的技术积累为基础，于2019年7月成立ASC Therapeutics （ASCTx）。

 ASC Therapeutics核心团队成员（图/官网）

“每个基因治疗的公司都经历了这个过程，可能在华人的公司里面，我们走得比较靠前，但实际上也是跌的跟头比较多，一路坎坷走到的今天”，姜儒鸿在谈到公司今日取得的成绩时，由衷的感慨到，同时他也表示这些成绩是与公司团队分不开的，他说：“让我特别值得骄傲的是我们一流的团队，我们的团队从技术平台开发，到临床前产品开发，CMC生产及质控系统，还有FDA临床申报及临床试验运营和管理，几个部门的领导者都是有超过20年以上经验的专业人员，他们专长互补，在基因治疗药物设计、临床前研究和临床开发方面拥有丰富的产业界成功经验。”他还特别谈到，在这次申报IND的过程中，与团队成员的专业、敬业的精神和齐心协力是分不开的，“向FDA申报IND这个过程是复杂的，我们光文书就准备了7000多页，但这也说明IND这个申报能否获得通过，是对我们公司的发展来说至关重要的。一般来说30天就可以知道是否申请能通过，但是实际上我们随时会根据FDA的要求来补充相应的材料。就像刚才我提到，我们团队的人员有丰富的专业经验，也有参与过其它药品申请之路的，使得我们能够在申报之前把很多可能的问题都通过内部商讨等做出应对。” 姜儒鸿认为除了核心团队成员，公司聘请的顾问委员会的成员也以专业的素养和能力为这次IND的顺利通过起到了关键性作用，他说：“我们的顾问委员会可以说是这个领域全球的Top（顶级）级别，同时我们还请了行业专家、有过曾经成功申报过药物产品业内人士组成的特殊的团队，他们从不同的角度提出问题、发现问题，让我们少走了很多弯路。”

姜儒鸿坦言，在2019年之前，公司的主导思想是做以科学和技术为驱动力的商业公司。但是在2019年之后，他转变了思想，他要把科学和技术当成公司做大做强、更上一层楼的基石。“这次IND申请成功，对我们来说是一个鼓舞，更是标志着我们公司从一个研发公司变成了一个步入临床阶段走向制作成品药的公司，这在整个制药大行业内，也仅有10%的公司能够走到这一步，也确是实属不易。” 在他的回答中，我们既听出了他对过往创业的感慨，也找到他为什么要坚持迎着困难而上的决心，他说：“科学价值升华部分就是我们要找到社会价值，就是真正把科学研究应用到产业当中，特别是药物经历漫长的研发，如果做成成药，那对社会，对人类战胜疾病的价值是无限大的。所以我和我的团队从未来长远来看，追求的就是这更深刻的意义与价值的体现。当然，从这一刻开始，我只能说我们取得了不错的成绩，但对我来说，这是迈向药品通向市场的万里长征第一步。后面还有好多路要走，即便是最后正式准备上市，我们也需要围绕产品的核心竞争力、药效、价格、系列平台等做很多工作。”

展未来，布局美中加速进程

当我们采访姜儒鸿时，他已经在中国境内住酒店有三、四个月了，出席会议、约合伙人、马不停蹄的开展相关工作的推进，在谈到为什么在中国进行未来的战略部署时，他表示：“2008年我就认定基因治疗是主要方向，确定了公司三步走的策略：第一步是先用服务的形式，用我们的产品把技术平台建起来，让公司先“活”着；第二步做临床性的产品就等于诊断产品，把质量系统建立起来，不仅活着，还要有销售盈利。第三步就是往治疗性产品走。有朋友说，一看我这个路数就是经历过被蛇咬的人，所以才走的比较稳健、比较保守的路线到了今天。那么未来的重要一步，我认为就是布局中国，结合中国的优势加速进程，把公司打造成真正的国际化水平的公司。”

姜儒鸿告诉我们，公司在做ASC-618这个产品开发这个过程中，全面考虑了如何来做临床实验，例如做618的临床，计划一期、二期用6-10个病人，但在5-6个病从之后就可以到临床三期了。 他说：“在欧美的话（病人少），从寻找病人、记录病人进入临床是一个挑战，不仅要做数据的收集，还要面对问题去想怎么样一步一步解决，公司面临的不仅要在科学部分会同团队内部的专家，还要多听取外部的建议，综合去解决各种问题。其次，找到病人，就要快速的完成临床，如果这个部分加快了，那公司就可以提前占领市场。例如把过程缩短到三个月时间，很可能三个月后就把这个领域的很多病人都治好了（或有成效了）。这就是基因治疗的一个“forcing the market”（抓住市场），它有可能会在市场上形成一个通吃的局面，对后期该疾病的种类的发病率也就更容易把握。”

所以以上这两点来看，公司布局中国已是必然的。姜儒鸿的“打法”是前期核心研发放在美国，然后把做CMC满意度系数放在中国，因为中国的病人资源最多，同时2018年中国药监局也出台了对制药行业很利好的一个新的政策：药物全球同步研发，是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短区域或国家间药品上市延迟，提高患者获得新药的可及性。所以，如果临床阶段相对比例的病人是亚洲病人，不仅中国药监局的政策扶持，再加上美、欧同时申报，这就好比是一辆汽车，装了更大功率的发动机，它将驰骋万里！

ASC Therapeutics公司获得加利福尼亚州食品和药物处颁发的药品生产许可证 （图/官网）

“更何况治疗疾病是没有国界的，我们制药人追求的也是更高的价值，那就是全球不论我们是在哪里，哪里有病人哪里就有对我们药物的需要，而这样才能让更多的病人受益。” 姜儒鸿说：“我是2007年海归，当时回来到上海张江，那时候参加一个会议，台上是我的一位好朋友，他问台下谁现在正在做药，没有人举手，那时候只有我一个人举手。而现在大不相同，不仅我身边的很多在美国的同学、朋友都从科学研究到进入制药行业，也有很多人与中国的资本相结合，成立制药公司。这次我在国内待了这几个月，我深刻的感觉到中国的基因治疗公司在国内最近几年的蓬勃发展，这不仅对整个制药行业来是好事，也对人类未来战胜更多的疾病带来了更多的希望与光明。”

“尽管FDA有诸多的促进新药开发的政策，如加速通道、快速审评、优先审评、突破性治疗等，但常有一个新药“双十规则”的说法，即“十年时间，十亿($)花费”，加之新药开发具有十分的不确定性，有时候不仅仅是钱的问题，还有花费很长的时间，10年甚至20年才研发出一款药。”主编于丽娜在采访最后用开完笑的口吻形容：“感觉您们制药行业创业就好像在打游戏，步步惊心，还要拿到通关关卡，才能取得最终的胜利，而这一路不仅需要千锤百炼，还要有可能面临置之死地而后生，实在太不容易了！”

姜儒鸿也笑了，“这的确是个‘痛并快乐着’的过程，但我始终把它看做是一种乐趣，一种自我挑战，还有怀着做药人的初心，一直在驱使着我不断向前行！”