溶瘤细菌发展史：从萌芽探索到研究突破，见证癌症免疫治疗的崛起

自“肿瘤免疫治疗之父”威廉·科利将利用细菌治疗癌症这个伟大设想付诸实践，研发出最早的癌症疫苗菌液制剂“科利毒素”以来，肿瘤免疫治疗从其概念的诞生伊始，就伴随着一个重要发展分支——细菌疗法的影子。

细菌疗法本身在萌芽之后亦经历了长期的探索阶段，直到代表领域内最前沿技术研究成果的溶瘤细菌产品也揭下神秘面纱走上历史舞台，细菌疗法才开始迎来被广泛认可的时代，尔后溶瘤细菌这个新兴的癌症治疗手段所取得的每一次研究突破，都意味着癌症免疫治疗领域的发展又向前迈出了一步，可以说溶瘤细菌的发展史也见证了肿瘤免疫治疗的崛起之路。

发现和探索时期

尽管以现在的眼光看来，细菌疗法的发展远不及放疗和化疗等传统的肿瘤治疗方法成熟，但事实上细菌疗法的临床应用较这二者都要早，最早可追溯至1868年就有细菌在治疗癌症中发挥作用的相关报道。19世纪初，医生们注意到细菌感染肿瘤患者后，时常会减缓肿瘤生长，甚至可将其根除。受到这一现象的启发，到了19 世纪中叶时，人们开始主动尝试利用细菌治疗癌症，之后这段历史开始出现威廉·科利的名字。

彼时身为美国外科医生的科利和德国医生Busch分别有目的性地让患者感染化脓性链球菌 (Streptococcus pyrogenes)，并观察到在相当一部分患者身上肿瘤体积显著缩小，个别患者肿瘤甚至完全消失。虽然这种方法取得了不错的疗效，但患者易死于细菌感染，风险性极高。随后，为了降低细菌感染风险，科利将化脓性链球菌(S.pyrogenes)和黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)灭活，制成了著名的细菌制剂“科利毒素”。

资料记载，16种不同的“科利毒素”制剂对超过1000名肿瘤患者的治疗有显著疗效，但是治疗中也暴露出这种方法个体差异性大、重复性差等缺陷，严重阻碍了其发展成为一种常规的肿瘤疗法。更具戏剧性的是，科利细菌疗法实验的失败过程恰恰伴随着放疗与化疗这两种经典癌症治疗方法的逐渐兴起，后两者在当时展现出了相对高效的肿瘤杀伤能力，完全吸引了世人关注的目光，细菌疗法不得不陷入沉寂了。

在这一时期，虽然细菌拥有天然的肿瘤靶向能力、侵袭能力和细胞毒性，种类繁多且可塑性强，然而由于其作用机理不清、可控性弱、安全性差等诸多问题，限制了其作为肿瘤治疗药物的开发和应用。

重建兴趣再起波澜，卡介苗开启临床应用时代

在整个20世纪，除手术外，化疗与放疗可以说统治了全球癌症治疗领域相当长的一段时间。后来人们逐渐意识到化疗与放疗在临床应用中也存在不容忽视的痛点，比如有着过强的毒副作用，以及它们很难从根本上解决肿瘤复发和转移的问题。

为了攻克这些难题，全球癌症治疗领域的研究者们不得不致力于探索新的治疗方法。时间到了1999年，在一项对“科利毒素”治疗效果的研究分析中，人们惊讶地发现，这种细菌治疗方法的疗效竟然与放疗、化疗、手术切除等治疗方法不相上下；2012年，科学家Karbach等人报道了“科利毒素”的作用机制其实是重新唤醒宿主的免疫系统以抑制肿瘤细胞的研究论断。这些新发现再次激起了研究者们对“科利毒素”的兴趣，其中Teoh实验室效仿科利的研究工作，证明了具有天然溶瘤作用的生孢梭菌 (Clostridium sporogene) 经灭活后施用，可分别显著降低CT26和HCT116结肠直肠癌细胞增殖率至20%和26.2%——至此，研究界重燃对细菌疗法的研究热情。

与此同时，来自全球的专业研究者们不再局限于仅用灭活细菌来治疗肿瘤，而是开始研究活细菌的抗肿瘤作用，细菌疗法得到进一步的发展。

研究发现，相比灭活细菌，活细菌具有主动靶向肿瘤并特异性瘤内定殖的独特能力，而且能靶向包括转移瘤在内的绝大多数肿瘤类型。活细菌还能够依赖鞭毛更好地渗入瘤内组织。在利用活细菌进行肿瘤治疗的相关研究中，越来越多的细菌被发现可以用作肿瘤生长抑制剂或免疫刺激剂，如破伤风梭菌、丁酸梭菌、猪霍乱沙门氏菌、霍乱弧菌、单核细胞增多性李斯特菌等致病菌；以及大肠杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、两歧双歧杆菌、中华短芽孢杆菌等非致病菌。

这一时期，细菌疗法不仅打破了前人研究的瓶颈，并且将研究领域从灭活细菌拓展至活细菌，基于此还迎来了全球首个被成功应用于癌症治疗领域的细菌产品——BCG卡介苗。卡介苗是由减毒的牛型结核分枝杆菌悬液制成的活细菌制剂，由法国巴斯德研究所的Charles Calmette和Camille Guérin在1900年研究结核分岐杆菌疫苗时所发现。BCG于1959年首次应用于癌症免疫治疗，1990年被美国FDA批准应用于治疗膀胱癌。

基因工程改造技术推动溶瘤细菌YB1诞生，细菌疗法迎发展新纪元

随着细菌疗法的研究不断深入，人们发现氧气浓度可作为细菌感知肿瘤微环境的重要信号之一，其中兼性或专性厌氧菌表现出较高的肿瘤定植能力，能规避好氧菌的逃逸风险，是天然的肿瘤靶向载体，但是细菌的肿瘤靶向和治疗安全性往往不能兼得，这就需要研究者们有针对性地对抗肿瘤细菌进行改造。

与传统灭活减毒手段相比，利用基因工程构建细菌突变株来减毒的手段不仅可以限制细菌的致病性，减少由脂质A刺激的肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 所诱导的感染休克，同时又可以保留细菌的肿瘤靶向和扩增能力。2011年，港药溶瘤生物制药有限公司的核心研发团队首次次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立了沙门氏菌合成生物学改造基础，解决了细菌疗法研究开发过程中的生物安全风险问题。

查阅现有的溶瘤细菌相关公开资料发现，这家公司在建立沙门氏菌合成生物学改造基础之后，成功发明了一种经基因工程改造的菌株鼠伤寒沙门氏菌YB1，这也是世界上第一个通过合成生物学技术改造发明的溶瘤细菌载体产品。该团队的研究表明，YB1在小鼠肿瘤模型中展现了高特异性定殖能力，比正常组织中高3~4个数量级，并且在厌氧条件下 YB1可诱导高达31.4% 的神经母细胞瘤细胞凋亡。

2021年5月，YB1技术相关机理论文在Nature子刊《Nature Communications》发表，研究显示这个溶瘤细菌产品的安全性和有效性均得到验证，如此，随着溶瘤细菌载体YB1的成功面世，细菌疗法迎来了发展的新纪元，溶瘤细菌的临床应用指日可待。

如今，溶瘤细菌疗法已是癌症免疫治疗领域一颗冉冉升起的新星，细菌疗法经历逾一个世纪的探索发展，即将迎来真正的爆发，也成为助力癌症免疫治疗强势崛起的重要力量。